Die Pestalozzischule wurde als „Grundschule mit Förder- und Hilfsklassen“ an der Nahtstelle zwischen Oststadt und Schwetzingerstadt errichtet. Am 04.10.1909 wurde mit den Bauarbeiten begonnen, die am 20.09.1911 abgeschlossen werden konnten. Die Hauptfassade wurde zur Schwetzingerstadt hin orientiert, vermutlich weil aus diesem Stadtteil die meisten Schüler und Schülerinnen für den Neubau erwartet wurden.
Im zweiten Weltkrieg wurde das Schulgebäude bei Fliegerangriffen in den Jahren 1943 /1944 erheblich beschädigt. Nach einer Reihe kleinerer Teilmaßnahmen, durch die der Unterricht schon ab Anfang 1946 in einem Teil des Gebäudes wieder aufgenommen werden konnte, ließ sich ab 1948 die Schule wieder mit einer Knaben- und Mädchenabteilung weiterführen, obgleich im Haus auch noch der Kinderhort und das Besatzungskostenamt untergebracht waren.
Von August 1952 bis Oktober 1953 wurde das dritte Obergeschoss, die Heizung, die Beleuchtung und der Dachstuhl erneuert, sodass neue Unterrichtsräume gewonnen werden konnten und im Haus Platz war für die neu gebildete „Pestalozzischule für Lernbehinderte“.
1957 entstand ein voll ausgebauter Mittelschulzug in Mannheim, der Ende der 60er Jahren die selbstständig gewordene Pestalozzi-Realschule bildete. Gleichzeitig entstand aus den beiden bislang nach Geschlechtern getrennten Volksschulen eine Grund- und Hauptschule.
Mit der Einrichtung einer Grundschule, Hauptschule und Realschule war damit die Voraussetzung für das „Kleine Bildungszentrum Pestalozzischule“ geschaffen.
Vom Februar 1972 bis zum Frühjahr 1974 hielt das Gebäude auf seiner Nordseite einen viergeschossigen Anbau. So entstanden die bislang fehlenden Nebenräume der beiden Turnhallen, Räume für die Schulleitung und Verwaltung sowie ein Geschoss mit Unterrichtsräumen für die Fächer Chemie, Physik und Biologie. Eine Generalinstandsetzung des alten ursprünglichen Gebäudes wurde vom Juli 1974 bis August 1977 durchgeführt.
1996 wurde die Realschule aufgelöst. Ein Jahr später erfolgte die Zusammenlegung von Grundschule und Hauptschule zu einer Grund- und Hauptschule mit Werkrealschule.
Im Schuljahr 2011 erfolgte die Auflösung der Hauptschule, sodass das Gebäude der Pestalozzischule nur noch eine Grund- und Werkrealschule beherbergte.
Aktuell befindet sich die dreizügige Grundschule am Standort, die in naher Zukunft zu einer vierzügigen Ganztagesgrundschule ausgebaut wird. In diesem Zuge werden in den nächsten Jahren größere und umfassende Sanierungsarbeiten anstehen.